Rejestracja

Please leave these two fields as-is:
UWAGA: Prosimy o rozwiązanie prostego równania matematycznego!
zamknij

Zaloguj się

Zapomniałeś hasła?

Jeżeli nie pamiętasz swojego hasła, wyślemy Ci nowe - wystarczy skorzystać ze specjalnego formularza
Przypomnij mi hasło

Zarejestruj się
Napisano: 25 października 2011

Liczba komentarzy: 0
Rola kanałów jonowych w leczeniu raka

Kanały jonowe są jednym z czynników determinujących powstawanie i rozwój nowotworów. Jednak leczenie oparte na wykorzystaniu kanałów jonowych jest jak dotąd wciąż niewykorzystaną strategią terapii nowotworowych.

Kanały jonowe – transport jonów z i do komórek

Kanały jonowe są cylindrycznymi białkami integralnie wbudowanymi w błonę komórkową. Mają zdolność kontrolowanego przepuszczania jonów przez błony biologiczne stanowiące w normalnych warunkach barierę dla ich przepływu. W ten sposób białka kanałowe biorą udział między innymi w procesach podziału komórek, przepływu impulsów nerwowych czy też skurczu mięśni. Kanały jonowe cechuje różnorodność konformacyjna, mogą bowiem występować w stanie otwartym, umożliwiającym przepływ jonów, oraz zamkniętym. Otwarcie i zamknięcie kanału jest zazwyczaj regulowane drogą chemiczną bądź mechaniczną. W zależności od rodzaju kanału jonowego zmiana konformacji z zamkniętej na otwartą może nastąpić w wyniku zmiany potencjału błonowego (kanały napięciowo zależne), naprężenia błony (kanały aktywowane naprężeniem błony) lub też związaniu liganda bądź innego rodzaju aktywatora.

Kanały jonowe a powstawanie i rozwój nowotworów

Kanały jonowe są jednym z czynników determinujących powstawanie i rozwój nowotworów. Może być to związane ze zmienionym poziomem ekspresji jak również z profilem aktywności kanałów jonowych w zmutowanych komórkach. Wpływ napięciowo zależnych kanałów potasowych na wczesne stadia rozwoju raka potwierdzają wyniki badań świadczące o nadekspresji tych białek kanałowych w komórkach wystawionych na działanie substancji karcynogennych. Dowiedziono, że w przypadku raka piersi, prostaty oraz czerniaka napięciowo zależne oraz wapniowo zależne kanały potasowe wpływają na proliferację komórek nowotworowych poprzez regulację potencjału błonowego. Pośrednio wywołuje to zmiany w transporcie jonów wapniowych, co niesie za sobą konsekwencje w postaci zmienionej fizjologii takich komórek.
Napięciowo zależne kanały potasowe biorą również udział w regulacji przeżywalności oraz migracji komórek nowotworowych. Jednak mechanizm, za pośrednictwem którego się to dzieje jest zupełnie odmienny od wspomnianego wcześniej. Kanały potasowe napięciowo zależne mogą bowiem wchodzić w interakcje z podjednostką β1 receptorów integrynowych, odpowiedzialnych za właściwości adhezyjne. Powstały makromolekularny kompleks bierze udział w regulacji niektórych wewnątrzkomórkowych kaskad sygnałowych.
Zaobserwowano również podwyższoną ekspresję napięciowo zależnych kanałów sodowych w przypadku wielu typów nowotworów, włączając nowotwory piersi, prostaty, płuc, raka szyjki macicy oraz białaczkę. W tym przypadku, mechanizmy za pośrednictwem których kanały sodowe regulują niektóre procesy wewnątrzkomórkowe są mniej poznane. Wiadomo jednak, że nadekspresja tych białek prowadzi do zwiększonej inwazyjności komórek rakowych jak również zmiany właściwości adhezyjnych.
Kanały jonowe aktywowane ligandem, takie jak acetylocholinergiczny receptor nikotynowy, biorą udział w regulacji nie tylko proliferacji komórek nowotworowych ale również procesów apoptozy i angiogenezy nowotworowej w przypadku niektórych typów nowotworów, zwłaszcza raka płuc. Wyjaśniałoby to częściowo zwiększone ryzyko zachorowań na raka płuc u palaczy. Aktywacja acetylocholinergicznego receptora nikotynowego stymuluje transport jonów wapniowych do wnętrza komórki co powoduje wydzielanie czynników wzrostu oraz innych cząsteczek sygnałowych. Efektem jest zwiększenie proliferacji, zahamowanie apoptozy i stymulacja angiogenezy.

Regulacja niektórych cech fizjologicznch komórek nowotworowych za pośrednictwem kanałów jonowych jest ciągle w toku badań, jednocześnie istnieją już niezaprzeczalne dowody na istnienie takich zależności. O kanałach jonowych wiadomo jest już bardzo dużo, wiemy na przykład w jaki sposób różne substancje wpływają na blokowanie działania tych białek. Bezpośredni efekt może być wywołany za pomocą zablokowania poru stanowiącego drogę transportu jonów lub też blokując miejsce wiązania aktywującego. W sposób pośredni natomiast może dojść do zmiany konformacji białka kanałowego z otwartej na zamkniętą wywołanej oddziaływaniem allosterycznym danej substancji, to jest wiążąc białko kanałowe w miejscu innym niż miejsce wiążące ligand.

Kierunki w terapiach nowotworowych – leki skierowane przeciwko kanałom jonowym

W związku z powyższym jedną z możliwości terapii nowotworowych jest podawanie leków które wpływają na obniżenie aktywności białek kanałowych. Dowiedziono, iż stosowanie tzw. blokerów kanałów jonowych hamuje wzrost niektórych form raka, co otworzyło nowy kierunek badań farmaceutycznych. Wspomniane blokery to substancje, które mają zdolność wiązania kanałów jonowych, wykluczając przy tym możliwość transportu jonów z ich udziałem. Blokery mają tą przewagę, iż wiążą się z błonowym kanałem jonowym na zewnątrz komórki bez konieczności penetracji w jej głąb. Jednak nie łatwo jest zaprojektować lek, który z jednej strony skutecznie i specyficznie zahamuje działanie określonego kanału jonowego, w celu zniszczenia docelowej populacji komórek, bez toksycznych efektów ubocznych. Te ostatnie dotykają zdrowych komórek, które wyposażone są w taki sam typ kanału jonowego jak komórki nowotworowe. Szansą na ominięcie tego problemu jest skupienie się na różnicach pomiędzy poszczególnymi tkankami oraz projektowanie leków głęboko specyficznych. Można to osiągnąć poprzez preferowaie określonych stanów konformacyjnych (aranżacji przestrzennej) kanałów jonowych. Jak wspomniano powyżej, kanały jonowe mogą występować w stanie otwartym bądź zamkniętym. Przyjmując, że różne rodzaje komórek wykazują odmienny potencjał błonowy, będą one wyposażone w napięciowo zależne kanały jonowe w różnych proporcjach możliwych stanów konformacyjnych. Lek specyficzny względem jednej z konformacji nie wchodzi w interakcje z tym samym białkiem o innej strukturze przestrzennej. W ten sposób możliwe staje się pomijanie, w większym lub mniejszym stopniu, komórek zdrowych tkanek.

Aby to osiągnąć konieczne jest dokładne zrozumienie poszczególnych mechanizmów działania potencjalnych leków. Umożliwiają to nowoczesne metody badawcze takie jak technika patch-clamp, która pozwala wykonywać pomiary na pojedynczych kanałach. Ogromne znaczenie mają też techniki determinacji struktury przestrzennej białek błonowych.

Niemniej jednak leczenie oparte na wykorzystaniu kanałów jonowych jest jak dotąd wciąż niewykorzystaną strategią terapii nowotworowych. Miejmy nadzieję, że rozwój zautomatyzowanych technik w dziedzinie elektrofizjologii przyspieszy dokonania w tej dziedzinie.

Agnieszka Gołąb

Kanał jonowy

image_pdfimage_print
Podziel się ze znajomymi
Skocz do formularza

Komentarze 0

Nikt jeszcze nie skomentował tego wpisu, napisz coś!
  1. Dodaj komentarz
    (wymagany)
    (wymagany)
    (wymagany)

    Pola oznaczone znaczkiem W są obowiązkowe. Musisz wypełnić wszystkie pola wymagane, aby dodać komentarz.
    Twój adres email, który podasz nie zostanie opublikowany z Twoim komentarzem.

    W treści komentarza dozwolone są tagi XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

do góry