Rejestracja

Please leave these two fields as-is:
UWAGA: Prosimy o rozwiązanie prostego równania matematycznego!
zamknij

Zaloguj się

Zapomniałeś hasła?

Jeżeli nie pamiętasz swojego hasła, wyślemy Ci nowe - wystarczy skorzystać ze specjalnego formularza
Przypomnij mi hasło

Zarejestruj się
Napisano: 21 października 2015

Liczba komentarzy: 0
MikroRNA w terapii nowotworów (I) — małe cząsteczki o wielkim znaczeniu

Był rok 1993. Zespoły Victora Ambrosa oraz Gary’ego Ruvkuna badając nicienia Caenorhabditis elegans, modelowy organizm współczesnej genetyki i nauk biologicznych odkryły, że ilość białka o symbolu LIN14 regulowana jest przez małe RNA, kodowane przez gen o nazwie lin-4[1]. Ich odkrycia zwiastowały prowadzenie badań nad mikroRNA na szeroką skalę.

MikroRNA to krótkie (20 – 23 nukleotydowe), jednoniciowe, niekodujące cząsteczki RNA. [2] Dotychczasowe badania pozwalają sądzić, że w organizmie człowieka występuje ok. 1000 genów kodujących mikroRNA. Ta ilość  reguluje około 30% ludzkich genów. Szacuje się obecnie, że 70% genów mikroRNA znajduje się w obszarze egzonów oraz/ lub intronów innych genów. 30% zlokalizowane jest w sekwencjach niekodujących.

Narodziny cząsteczki — jak powstaje mikroRNA?

Geny mikroRNA można znaleźć zarówno w intronach, egzonach, jak również pomiędzy genami odpowiedzialnymi za kodowanie białka lub niekodującego RNA. [3] Stąd traskrybowane są przez polimerazę II RNA. Generuje ona jednak nie „gotowe” cząsteczki, lecz ich prekursory zwane pri-mikroRNA. Zawierają one fragmenty przypominające kształtem nieregularną, wydłużoną spinkę (około 70 nukleotydów długości).

Następnie ma miejsce dojrzewanie mikroRNA. Jest ono dwuetapowe i przebiega z udziałem rybonukleaz Drosha i Dicer, zaliczanych do rodziny RNaz III.[3] Pierwszy etap, przycinanie pri-mikroRNA do pre-mikroRNA przebiega w jądrze komórkowym. Przeprowadza go kompleks Mikroprocesora, w skład którego wchodzą Drosha oraz białko DGCR8. Następnie, z pomocą Eksportyny-5 zachodzi transport utworzonej w ten sposób cząsteczki poprzez pory jądrowe do cytoplazmy, gdzie ma miejsce II etap dojrzewania. W jego efekcie wytwarzany jest dupleks mikroRNA/mikroRNA*. Aby powstał, do akcji wkracza rybonukleaza Dicer. Zazwyczaj występuje ona w kompleksie z białkiem Argonaute (popularnie nazywanym Argo) oraz TRBO i/lub PACT. Białka te pozostają także w składzie aktywnego kompleksu odpowiedzialnego za wyciszanie ekspresji genów.

MikroRNA funkcjonują w kompleksie rybonukleoproteinowym o nazwie miRISC (ang. microRNA induced silencing complex). [3] Zależnie od stopnia w jakim sekwencja mikroRNA jest komplementarna do miejsca jego wiązania w mRNA a także rodzaju białka Ago wchodzącego w skład miRISC, może on prowadzić do nukleolitycznego przecięcia mRNA albo represji jego translacji.

Warto zauważyć, że większość zwierzęcych mikroRNA posiada zdolność wiązania się z minimum kilkoma częściowo komplementarnymi miejscami, które występują zwykle w 3’UTR. [3] Ich działanie jest kooperatywne, w efekcie czego następuje inhibicja syntezy białka. Poziom transkryptu zazwyczaj się wtedy nie zmienia. Następnie regulowane transkrypty są transportowane do tzw. ciałek P — miejsc ich przechowywania i/lub degradacji.

Małe cząsteczki o wielkim znaczeniu

MikroRNA pełni szereg istotnych funkcji, uczestnicząc w regulacji wielu ważnych procesów biologicznych. Według różnych badań różnego rodzaju cząsteczki mikroRNA biorą udział w kontroli proliferacji komórki — czyli jej namnażania, a także różnicowania, apoptozy, w metabolizmie tłuszczów, sekrecji insuliny oraz procesach hematopoezy. [2] Wspomniane już mikroRNA lin-4 stanowi najlepiej poznany przykładem czynności mikroRNA. Ulega on ekspresji w pierwszym stadium larwalnym L1 Caenorhabditis elegans. Cząsteczka ta odpowiada za inhibicję ekspresji genów lin-14 oraz lin-28, będących regulatorami wczesnych stadiów rozwojowych nicienia. Jego mutacja skutkuje powtórzeniem podziałów z pierwszego stadium larwalnego zamiast różnicowania komórek.

Jakie są inne przykłady działalności tych małych cząsteczek? MikroRNA-15a uczestniczy w regulacji apoptozy, jednej z rodzajów śmierci komórki, działając na gen BCL-2, mikroRNA-221 bierze udział w regulacji erytropoezy, czyli procesów namnażania i różnicowania czerwonych ciałek krwi, mikroRNA-27 reguluje metabolizm ksenobiotyków działając na gen CYP1B, natomiast mikroRNA-375 wpływa na sekrecję insuliny oddziałując na gen o symbolu MTPN .[2]

 

Olga Andrzejczak

Drugorzędowa struktura mikroRNA.

Literatura

1. MicroRNAs in body fluids—the mix of hormones and biomarkers; Cortez M. A. et al. Nat. Rev. Clin. Oncol. 8, 467–477 (2011)

2. Perspektywy zastosowania mikroRNA w leczeniu nowotworów; Ciepłucha A. i wsp.; Acta Haematologica Polonica 2007, 38, Nr 4, str. 425–435

3. Rola mikroRNA w patogenezie, diagnostyce i terapii nowotworów; Majorek K., Krzyżosiak W.;Współczesna Onkologia (2006) vol. 10; 8 (359–366)

image_pdfimage_print
Podziel się ze znajomymi
Skocz do formularza

Komentarze 0

Nikt jeszcze nie skomentował tego wpisu, napisz coś!
  1. Dodaj komentarz
    (wymagany)
    (wymagany)
    (wymagany)

    Pola oznaczone znaczkiem W są obowiązkowe. Musisz wypełnić wszystkie pola wymagane, aby dodać komentarz.
    Twój adres email, który podasz nie zostanie opublikowany z Twoim komentarzem.

    W treści komentarza dozwolone są tagi XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

do góry