Rejestracja

Please leave these two fields as-is:
UWAGA: Prosimy o rozwiązanie prostego równania matematycznego!
zamknij

Zaloguj się

Zapomniałeś hasła?

Jeżeli nie pamiętasz swojego hasła, wyślemy Ci nowe - wystarczy skorzystać ze specjalnego formularza
Przypomnij mi hasło

Zarejestruj się
Napisano: 21 października 2015

Liczba komentarzy: 0
MikroRNA w terapii nowotworów (II) — o miRNA i nowotworzeniu

MikroRNA spełniają kluczową rolę w regulacji ekspresji genów. Następstwa nieprawidłowej specyficznej ekspresji tych cząstek odgrywają niebagatelną rolę w patogenezie wielu chorób serca, chorób immunologicznych oraz, co jest szczególnie interesujące — nowotworów. Warto zatem przyjrzeć się im bliżej.

Rola w procesie nowotworzenia

Ponieważ mikroRNA bierze udział w wielu bardzo istotnych dla komórek organizmu procesach-ich namnażaniu, różnicowaniu oraz apoptozie, nieprawidłowości w jego działaniu nie pozostają obojętne dla całego organizmu. [2] Badacze sądzą obecnie, że mogą one odgrywać istotną rolę w inicjacji i rozwoju chorób nowotworowych.

Co powoduje rozwój nowotworu? Z jednej strony może to być uaktywnienie genów onkogennych, z drugiej zaś wyciszenie genów supresorowych. W pierwszej sytuacji uczestniczyć mogą mikroRNA, których geny uległy delecji lub wyciszeniu. [2]. Jeśli odpowiadają one za regulację protoonkogenów, może podówczas wystąpić efekt onkogenny. W drugim przypadku przyczyną nowotworzenia jest stan rzeczy, w którym mamy do czynienia z amplifikacją lub wzrostem ekspresji mikroRNA odpowiadającego za regulację ekspresji genu supresorowego. Tutaj warto zapoznać się z pojęciem onkomirów, czyli mikroRNA funkcjonujących jako onkogeny lub geny supresorowe.

Jak sytuacja wygląda w praktyce? Znanych jest obecnie szereg schorzeń nowotworowych, w których powstawaniu i rozwoju mikroRNA ma swój niebagatelny udział.[2] Pierwsze doniesienie tego typu dotyczyło badanie przewlekłej białaczki limfatycznej. Kolejne nowotwory, których występowanie ma związek ze zmianami w ekspresji mikroRNA to chłoniak Burkitta, chłoniak Hodgkina oraz rozlane chłoniaki z dużych limfocytów B. [1] Badania w tej dziedzinie nadal trwają. Obecnie sądzi się, że zmienione mikroRNA występuje w każdym rodzaju nowotworu.

Dwa oblicza małej cząsteczki — istota tkwi w szczegółach

Ze względu na unikatowy dla każdego guza profil ekspresji mikroRNA oraz brak skomplikowanych modyfikacji transkrypcyjnych i translacyjnych w stosunku do mRNA i białek, zastosowanie mikroRNA jako biomarkerów ma duży potencjał. Za przykład może tu posłużyć analiza regionu chromosomowego 13q14. U ponad połowy wszystkich pacjentów cierpiących na B-komórkową przewlekłą białaczkę limfatyczną region ten ulega delecji. Stwierdzono, że u ok. 68% pacjentów mikroR‐15a oraz mikroR‐16a były w związku z tym nieobecne albo ich ilość uległa zmniejszeniu. Jedne z pierwszych badań dotyczących mikroRNA w guzach litych wykazały różnice w ekspresji tych cząstek w przypadku gruczolaka okrężnicy oraz w prawidłowych komórkach błony śluzowej. Również poziom mikroR-143 i miroR-145 były znacznie niższe w przypadku guza niż normalnych komórek. Inne badania wykazały specyficzne sygnatury ekspresji mikroRNA w przypadku takich nowotworów jak: rak piersi, pierwotny glejak, rak wątrobowokomórkowy, rak brodawkowaty tarczycy oraz rak płuc. W badaniach przeprowadzonych na 540 próbkach sześciu nowotworów (płuc, żołądka, piersi, trzustki oraz jelita grubego) stwierdzono różnicę w regulacji aż 43 rodzajów mikroRNA w porównaniu do normalnych tkanek. Z kolejnych badań wyłaniał się obraz coraz rozleglejszego udziału mikroRNA w patogenezie nowotworów. I tak na przykład badanie 48 mikroRNA pozwoliło także z ponad 90% dokładnością sklasyfikować raka z przerzutami z nieznanego ogniska. Następnym krokiem badaczy było ustalenie wpływu mikroRNA na nowotwór. Coraz więcej dowodów wykazało, że miRNA mogą działać jako onkogeny lub geny supresorowe guza.Dla przykładu — mikroR-21 regulujące ważne supresory genów takie jak PTEN 41 oraz PDCD4, jest pobudzane w różnych guzach litych a także nowotworach układu krwiotwórczego, uznaje się je za potencjalnie onkogenne. Jednocześnie kolejne badania pokazały, że pierwotna klasyfikacja mikroRNA jako onkogenów albo genów supresorowych nie do końca była trafna. Diabeł, jak zwykle, tkwi w szczegółach — w zależności od typu nowotworu i rodzaju komórek te małe cząsteczki RNA mogą funkcjonować zarówno jako onkogeny jaki i geny supresorowe nowotworów. Przykładem może tu być mikroRNA znany jako mikroR- 125b.[1] W przypadku płaskonabłonkowego raka jajników, tarczycy oraz jamy ustnej występuje on w zmniejszonej ilości. Wykazano jego wpływ na hamowanie proliferacji komórek i progresję cyklu komórkowego. Natomiast w przypadku raka prostaty cząsteczka ta sprzyjała proliferacji i inwazji komórek nowotworowych.

Szansa na postęp w diagnostyce i leczeniu

Coraz pełniejsza wiedza na temat roli mikroRNA w procesach chorobowych stanowi punkt wyjścia dla badań dotyczących terapeutycznego wykorzystania tych małych cząsteczek — zarówno jako leków, jak i celów w terapii. Jednym z głównych nurtów w dziedzinie zastosowania mikroRNA w leczeniu jest próba uzyskania wpływu na ekspresję białek. Wiele doniesień wskazuje, że możliwa jest pośrednia modyfikacja ekspresji białek odgrywających ważną rolę w patogenezie różnych chorób, także nowotworów dzięki wykorzystaniu mikroRNA. Tak na przykład wprowadzenie do mikroRNA-125b mutacji typu knockdown skutkuje ograniczeniem proliferacji linii komórkowych raka prostaty PC-3 a także komórek raka szyjki macicy HeLa. Badacze już syntezują sztuczne (ang. artificial) mikroRNA, które jest komplementarne do mRNA określonego genu. Ich rolą jest wyciszenie ekspresji genu odgrywającego ważną rolę w rozwoju lub progresji danej choroby. Podjęto próbętransfekcji plazmidu pcDNA6.2-GW/EmGFP-miR-based zawierającego sztucznie zaprojektowany pre-mikroRNA przeciwko receptorowi chemokinowemu CXCR4 do hodowli komórek raka piersi MDA-MB-231. W efekcie uzyskano obniżenie ekspresji CXCR4 o blisko 100% i w związku z tym, zahamowanie migracji komórek nowotworowych. Inną strategią jest zastosowanie tak zwanych antagomirów — syntetycznych oligonukleotydów komplementarnych do określonego mikroRNA (inne określenie to oligonukleotyd anty-mikroRNA, AMO). Leczenie tego typu miałoby polegać na pośredniej modyfikacji aktywności określonych białek, przez wyciszenie genów mikroRNA które regulują ich ekspresję.

Co z tego wynika?

MikroRNA niewątpliwie rokują duże nadzieje w terapii nowotworów. Zrozumienie roli jaką odgrywają w patogenezie tych chorób pozwoli na lepszą, szybszą diagnostykę, a także skuteczniejsze leczenia. Liczba badań i publikacji dotyczących tych małych cząstek już na chwilę obecną jest ogromna. Kolejne doniesienia stale się pojawiają. Na zainteresowanego tematem czeka zatem literatura ogromna i bogata. Być może niniejszy krótki zarys zachęci niejednego czytelnika do bliższego przyjrzenia się mikroRNA — małym cząsteczkom o naprawdę dużym znaczeniu.

Olga Andrzejczak

Literatura

Ciepłucha A. et. al., Perspektywy zastosowania mikroRNA w leczeniu nowotworów, „Acta Haematologica Polonica”, vol. 38 (2007) s. 425–435.

Cortez M. A. et. al., MicroRNAs in body fluids — the mix of hormones and biomarkers, „Nature Reviews Clinical Oncology”, vol. 8 (2011), s. 467-477.

Majorek K., Krzyżosiak W., Rola mikroRNA w patogenezie, diagnostyce i terapii nowotworów, „Współczesna Onkologia”, vol. 10 (2006), s. 359–366.

Schemat budowy mikroRNA

image_pdfimage_print
Podziel się ze znajomymi
Skocz do formularza

Komentarze 0

Nikt jeszcze nie skomentował tego wpisu, napisz coś!
  1. Dodaj komentarz
    (wymagany)
    (wymagany)
    (wymagany)

    Pola oznaczone znaczkiem W są obowiązkowe. Musisz wypełnić wszystkie pola wymagane, aby dodać komentarz.
    Twój adres email, który podasz nie zostanie opublikowany z Twoim komentarzem.

    W treści komentarza dozwolone są tagi XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

do góry