Rejestracja

Please leave these two fields as-is:
UWAGA: Prosimy o rozwiązanie prostego równania matematycznego!
zamknij

Zaloguj się

Zapomniałeś hasła?

Jeżeli nie pamiętasz swojego hasła, wyślemy Ci nowe - wystarczy skorzystać ze specjalnego formularza
Przypomnij mi hasło

Zarejestruj się
Napisano: 04 lipca 2011

Liczba komentarzy: 2
Inhibitory PARP nie tylko dla chorych z mutacjami BRCA1

Jednoczesne blokowanie kinazy zależnej od cyklin (Cdk1) i polimerazy poli (ADP-rybozy) — PARP — może być nową strategią leczenia nowotworów, niezależnie od ich statusu mutacji w genie BRCA1. Zespół Geoffrey’a Shapiro z Harvard Medical School ustalił rolę Cdk1 w pośredniczonej przez BRCA1 rekombinacji homologicznej i wykazał zarówno in vivo, jak i in vitro, że zmniejszenie aktywności Cdk1 skutkuje upośledzeniem zdolności do naprawy DNA komórek z niezmutowanym BRCA1, zwiększając wrażliwość na inhibicję PARP.

Cdk1 jest kluczowym elementem maszynerii zawiadującej cyklem komórkowym. Dodatkowo, uczestniczy w szlakach naprawy DNA. Fosforyluje BRCA1 (ang. breast cancer associated), co jest niezbędne do efektywnego formowania kompleksu w miejscu uszkodzenia, by zainicjować naprawę przez rekombinację homologiczną w punkcie kontrolnym fazy S cyklu.

Kiedy PARP jest hamowana, pęknięcia pojedyncznych nici DNA (ang. single strand breaks, SSB) degenerują do podwójnych pęknięć nici (ang. double strand breaks, DSB), wymagających naprawy przez homologiczną rekombinację. To dlatego komórki z mutacją BRCA1 i inne niezdolne do przeprowadzania homologicznej rekombinacji, są bardzo podatne na inhibicję PARP, co wykorzystuje się w terapii. PARP odpowiada bowiem za naprawę SSB, stąd przy jej nieobecności, przekształcają się one w DSB. W przypadku, gdy BRCA1 jest zmutowany, pęknięcia podwójnych nici, pojawiające się w czasie chemicznej inhibicji PARP, nie mogą być naprawione, powodując nieodwracalne uszkodzenia komórkowe i prowadząc do apoptozy.

Wyłącznie nowotwory z mutacjami w BRCA1 odpowiadają na działanie inhibitorów PARP, jednakże stanowią one mały odsetek wszystkich nowotworów, które mogłyby być efektywnie leczone monoterapią z wykorzystaniem tych leków. Odkrycie naukowców z Harvardu umożliwiłoby leczenie nimi także chorych z normalnym wariantem BRCA1.

W opublikowanym 27 czerwca w Nature artykule dochodzą oni do wniosku, że „delecja lub inhibicja Cdk1 tworzy stan zbliżony do tego w transformowanych komórkach i wykazuje duży potencjał jako wspomaganie dla terapii inhibitorami PARP pacjentów z nowotworami charakteryzującymi się prawidłowym BRCA1”.

W doświadczeniach in vitro, w których wykorzystano siRNA do wyciszania ekspresji Cdk1 lub drobnocząsteczkowe inhibitory PARP — będące obecnie obiektem badań klinicznych — zaobserwowano zatrzymanie rekombinacji i podatność niedrobnokomórkowego raka płuc na inhibicję PARP. Zmniejszenie poziomu ekspresji Cdk1 zwiększyło stukrotnie wrażliwość komórek na inhibitory, do poziomu porównywalnego dla wyników komórek z mutacją w BRCA1.

Rezultaty wyglądają obiecująco. U myszy z przeszczepionymi ludzkimi nowotworami leczenie kombinacją różnych inhibitorów Cdk1 i PARP znacząco spowalniało wzrost guza. U niektórych zwierząt jego objętość była o 80% mniejsza, niż w przypadku zwierząt z grupy kontrolnej, której podawano tylko jeden inhibitor. Uzyskano regresję guzów w przypadku 87% gryzoni, a do tego nie zaobserwowano żadnych efektów ubocznych dla zdrowych tkanek. Jedyną nie do końca optymistyczną wiadomością jest fakt, że po sześciu tygodniach u części spośród badanych myszy, niestety, pojawiła się oporność na skojarzone leczenie. Miejmy jednak nadzieję, że wkrótce badania kliniczne przyniosą same dobre nowiny.

Martyna Franczuk

Źródło: Nature; GEN.

Zmniejszenie aktywności Cdk1 skutkuje upośledzeniem zdolności do naprawy DNA komórek z niezmutowanym BRCA1
image_pdfimage_print
Podziel się ze znajomymi
Skocz do formularza

Komentarze 2

  1. 1

    Czytam, czytam, czytam, i sobie myśle wreszcie coś konkretnego, wreszcie sie nie krzywie, i nie myśle sobie, że chyba ktoś nie do końca złapał o co kaman, dochodze do końca a to mój ulubiony autor tego portalu! Brawo! bardzo ciekawe!

    6 lat temu
  2. 2

    Dziękuję za miłe słowa 🙂

    6 lat temu profil
  3. Dodaj komentarz
    (wymagany)
    (wymagany)
    (wymagany)

    Pola oznaczone znaczkiem W są obowiązkowe. Musisz wypełnić wszystkie pola wymagane, aby dodać komentarz.
    Twój adres email, który podasz nie zostanie opublikowany z Twoim komentarzem.

    W treści komentarza dozwolone są tagi XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

do góry