Rejestracja

Please leave these two fields as-is:
UWAGA: Prosimy o rozwiązanie prostego równania matematycznego!
zamknij

Zaloguj się

Zapomniałeś hasła?

Jeżeli nie pamiętasz swojego hasła, wyślemy Ci nowe - wystarczy skorzystać ze specjalnego formularza
Przypomnij mi hasło

Zarejestruj się
Napisano: 05 maja 2015

Liczba komentarzy: 2
Protoonkogeny vs geny supresorowe: sztuczne podziały i prawdziwe problemy

Bardzo często „mylimy” gen supresorowy z (proto)onkogenem. Według niektórych woła to o pomstę do nieba, za to ja oznajmiam wszem i wobec, że podział jest czysto akademicki i zawsze miałam z nim problem ze względu na jego sztuczny charakter.

Sprzeciw wobec sztucznych podziałów

Według czysto encyklopedycznej definicji „protoonkogen” to gen, który za sprawą mutacji lub nadekspresji może być przyczyną procesu nowotworowego. „Gen supresorowy”  (zwany czasem antyonkogenem) to obrońca organizmu, gen który za sprawą mutacji lub obniżonej ekspresji może być przyczyną procesu nowotworowego. A teraz przeczytajcie proszę obie definicje zastępując wyrażenie „obniżonej/podwyższonej ekspresji”  wyrażeniem „nieprawidłowego poziomu ekspresji”. Definicje są wówczas identyczne.

Oba typy genów regulujących proliferację, różnicowanie i apoptozę możemy zatem postrzegać jako swoje lustrzane odbicia (skojarzenia z Ying-Yang są jak najbardziej zasadne!).

Co więcej istnieją geny, które w zależności od typu nowotworu są supresorami lub onkogenami. Liczy się kontekst fizjologiczny a nie akademicka definicja, mieszająca w głowach pokoleniom studentów. Żeby nie być gołosłowna, przytoczę dwa przykłady z onkohematologicznego podwórka, jako że z nimi stykam się w swojej praktyce diagnostycznej.

*    WT1, Wilms Tumor 1: gen odpowiada za rozwój nerek i gonad u płodu, a także za szereg postnatalnych procesów rozwojowych, w tym za niezakłóconą hematopoezę. W guzie Wilmsa, zarodkowym złośliwym nowotworze nerki, najczęściej dochodzi do delecji w obrębie jednej kopii WT1 lub do mutacji nonsens/frameshift… No to mamy gen suppresorowy? Nie do końca! WT1 ulega typowo nadekspresji w ostrych białaczkach szpikowych, często zachodzą w nim mutacje aktywujące oraz duplikacje całego genu, zachowującego aktywność zduplikowanych kopii. To przecież typowe dla protoonkogenu!

*    MLL, Mixed Lineage Leukemia: to jeden z ciekawszych ludzkich genów i bardzo trudny dla badacza- tak diagnosty jak i naukowca. MLL leży w miejscu szczególnie podatnym na złamania chromosomowe i rearanżacje. Tworzy on ponad 80 różnych funkcjonalnych  fuzji genowych (co samo w sobie jest niesamowite), do tego ulega licznym mutacjom, tak aktywującym (wewnętrzne częściowe duplikacje) jak i obniżającym aktywność transkrypcyjną promotora. Żeby tego było mało, cały gen także ulega duplikacjom i przeniesieniom w inne fragmenty genomu. MLL jest regulatorem transkrypcji tzw. genów homeobox(HOX), ktore z kolei są „starymi” ewolucyjnie genami nadzorującymi organogenezę i hematopoezę.  Jeśli chodzi o ekspresję MLL we krwi osób zdrowych i dotkniętych ostrymi białaczkami, okazuje się, że „normalny” poziom ekspresji tego genu ulega w nowotworach krwi albo podwyższeniu, albo zmniejszeniu. Biorąc pod uwagę charakter mutacji i rearanżacji (zarówno aktywujące jak i deaktywujące), oraz zmian w ekspresji genu, nie można go zaklasyfikować ani do protoonkogenów, ani do genów supresorowych!

Twierdzę zatem, że podział na geny supresorowe i protoonkogeny jest jedynie prymitywnym uproszczeniem, które tworzy w umysłach studentów dwie szufladki, w które potem wrzucają oni geny bez głębszej analizy interakcji, w jakich są one zanurzone.

W życiu, a szczególnie w złożonych szlakach sygnalizacyjnych, nigdy nie mamy do czynienia z wyjętym z kontekstu pojedynczym szlakiem metabolicznym. Nigdy.

Gen A może promować apoptozę przez interakcje z genem B, będzie więc supresorem.

Jednakże interakcja genu A z genem C może prowadzić do aktywacji proliferacji, a więc będziemy mieli  do czynienia z protoonkogenem.

Zaś według obowiązującej i niemal dogmatycznej definicji  1 gen = 1 typ funkcji. Zero-jedynkowa interpretacja. Albo promuje, albo wstrzymuje.

Oczywiście istnieją takie geny, których funkcja jest faktycznie sztywno ustalona — nadekspresja p53 nigdy nie prowadzi do raka ( a więc typowy supresor ), podobnie c-KIT w nowotworach ulega jedynie aktywacji lub nadekspresji (czyli jest podręcznikowym protoonkogenem).  Trudno jednak wyobrazić sobie że gen, który np. uczestniczy w metylacji setek innych genów, pełni jedynie funkcję promującą, albo jedynie hamującą onkogenezę. Pamiętając o procesie alternatywnego splicingu i szlakach miRNA w różnych tkankach — możemy wyobrazić sobie także sytuację, w której gen jest w tkance X supresorem, a w tkance Y protoonkogenem.

„Supresor” = „protoonkogen”?
Źródło: Wikimedia Commons, licencja CC0

Piśmiennictwo:

1. Kletzel M. Why target the WT1 gene? Blood, 2006, Comment.
2. Erson AE., Petty EM. Kidney: Nephroblastoma. Wilms tumo. Atlas Genet Cytogenet Oncol Haematol, 2006 .

image_pdfimage_print
Podziel się ze znajomymi
Skocz do formularza

Komentarze 2

  1. 1

    Rola p53 też nie jest do końca taka jednoznaczna. Okazuje się, że mutant ma również funkcje onkogenu. Podobnie jest z genem APC.

    J Pathol. 2011 Jul 19. doi: 10.1002/path.2971. [Epub ahead of print]
    Gain-of-function mutant p53 but not p53 deletion promotes head and neck cancer progression in response to oncogenic K-ras.
    Acin S, Li Z, Mejia O, Roop DR, El-Naggar AK, Caulin C.

    Oncogene. 2011 Oct 10. doi: 10.1038/onc.2011.456. [Epub ahead of print]
    Mutant p53 drives multinucleation and invasion through a process that is suppressed by ANKRD11.
    Noll JE, Jeffery J, Al-Ejeh F, Kumar R, Khanna KK, Callen DF, Neilsen PM.

    3 lata temu profil
  2. 2

    No proszę, a więc jednak nie ma „tylko” protoonkogenów i „tylko” suppresorów. Cieszy mnie to- szczerze przyznaję że próbowałam znaleźć jakiegoś haka na te 2 geny ale po sporych poszukiwaniach skapitulowałam 🙂

  3. Dodaj komentarz
    (wymagany)
    (wymagany)
    (wymagany)

    Pola oznaczone znaczkiem W są obowiązkowe. Musisz wypełnić wszystkie pola wymagane, aby dodać komentarz.
    Twój adres email, który podasz nie zostanie opublikowany z Twoim komentarzem.

    W treści komentarza dozwolone są tagi XHTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <s> <strike> <strong>

do góry